Artykuł o dotychczasowych wynikach GPUGrid

[emik]

W 6. numerze internetowego biuletynu Virtual Physiological Human Network of Excellence zamieszczono artykuł na temat wyników najnowszych badań naukowych uzyskanych dzięki wolontariuszom GPUGrid.

Artykuł znajduje się na stronie 12 biuletynu dostępnego pod tym adresem.

Może któryś z liczydłowych podjąłby się tłumaczenia artykułu  :arrr:

[phobos]

Lepiej by było jakby tłumaczył to jakiś biochemik, ale sztabu takowych ustawiających się w kolejce raczej nie było widać, więc musi starczyć moja nędzna robota ;) Nie wiem czy nie wyszedł z tego za duży bełkot, trudno jest tłumaczyć coś nie mając o tym większego pojęcia, oryginalny tekst nie jest zbyt przystępny dla zwykłego kowalskiego, ale cóż. Oto i on. Behold.

Wielkoskalowe obliczenia rozproszone rozszyfrowują molekularne kroki działania leków.

Badacze Hospital del Mar Research Institute (IMIM) i Pompeu Fabra University (UPF) z powodzeniem odtworzyli i skopiowali proces łączenia małych molekuł z ich docelowymi proteinami. Rezultaty badań zostały udostępnione w publikacji pt. Complete reconstruction of an enzyme-inhibitor binding process by molecular dynamics simulations (Całkowita rekonstrukcja procesu łączenia enzym – inhibitor przez symulację dynamiki molekularnej), która jest już dostępna online w Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (PNAS).
Proces łączenia leku, zwykle małej cząsteczki, z proteiną docelową, jest wysoce dynamiczny i uzależniony od interakcji w skali nanometrów (miliardy razy mniejszej niż metr) i zachodzi w czasie nano/mikrosekund (miliardy razy krótszym niż sekunda). Zaobserwowanie ruchów małych cząsteczek z rozdzielczością atomową jest poza zasięgiem obecnej techniki. Jednakże, używając technologii komputerowej, możliwe jest odtworzenie molekuł i ich ruchów w skali atomowej z wysoce matematyczną precyzją. Co ważniejsze, analiza dostarcza szczegółowych informacji o skalach czasu zachodzących procesów, czyli tempie łączenia i odłączania się leków, znanych również jako farmakokinetyka. Takie informacje o czasach, do tej pory niedostępne dla obliczeń, ostatnio okazały się korelować z efektywnością leków, ich specyficznością i skłonnością do wywoływania skutków ubocznych.

Badacze użyli infrastruktury umożliwiającej przeprowadzanie obliczeń rozproszonych GPUGRID.net, oraz wkładu tysięcy ochotników rozproszonych po całym świecie, którzy udostępnili niewykorzystywaną moc swoich komputerów by obliczać interakcje między trypsyną (enzymem trawiennym) i odpowiednim inhibitorem (małą cząsteczką beznzamidiny). Cały proces łączenia leku z proteiną był symulowany, z rozdzielczością atomową, prawie 500 razy, umożliwiając badaczom szczegółowe opisanie poszczególnych etapów procesu zachodzącego między dwiema cząsteczkami.

Wypracowana metodologia pozwala na obliczanie podobieństwa łączeniowego cząstek, skal czasu w jakim zachodzi łączenie, oraz zrozumienia interakcji wytworzonych przez lek tak, by działał, a więc przybliża nas do bezpieczniejszego i efektywniejszego projektowania nowych leków. Rdzeniem techniki jest wykorzystywanie akcelerowanego oprogramowania symulującego (accelerated simulation software
(ACEMD) ) by uzyskać trajektorie molekuł, które następnie są używane jako dane wejściowe w modelu Markova. Model ten pozwala na wyciąganie wniosków o zachodzących procesach i skalach czasowych.

Przytłaczającą ilość wymaganych w tych badaniach obliczeń wykonały procesory graficzne (GPU), powszechny sprzęt, który zwykle jest używany do generowania wyrafinowanych efektów graficznych w grach wideo. Połączenie mocy tysięcy komputerów rozproszonych po całym świecie było możliwe dzięki technologiom opracowanym i udostępnionym przez Virtual Physiological Network of Excellence
ToolKit, jak choćby Rboinc, który umożliwia połączenie sieci rozproszonych komputerów w wirtualny superkomputer. IMIM i UPF są częścią sieci VPH NoE, a idea scharakteryzowania kinetyki leku na realistycznym celu przy użyciu symulacji molekularnych rozdzielczości atomowej przez wielkoskalowe obliczenia z wykorzystaniem komputerów ochotników-wolontariuszy wyewoluowała z Seed Exemplar Project 4 należącego do VPH NoE, którego celem było przewidywanie niekorzystnych kardiologicznych skutków spowodowanych przez wywołany lekami blok kanału hERG.

Zrozumienie jak proteiny i molekuły łączą się, przy czym ta druga powoduje powstanie reakcji biologicznej po rozpoznaniu przez pierwszą (połączenie), jest bardzo ważne przy projektowaniu nowych leków. Pomimo dotychczasowych postępów w tej technice, żadne badania nie zrekonstruowały kompletnego procesu łączenia proteina-liganda. ,,Nasza metoda dostarcza nam nie tylko informacji o powinowactwie łączenia i kinetyce reakcji, ale także danych o atomowej rozdzielczości: miejsc w których następują łączenia, stanów przejściowych i metastabilnych. Wszystkie te dane potencjalnie zwiększają szanse na sukces w projektowaniu nowych leków. Metodologia ta może zostać bezpośrednio wykorzystana do innych systemów molekularnych, więc może pomóc w badaniach biomedycznych czy farmaceutycznych" - tłumaczy Gianni de Fabritiis, koordynator programu Computational Biophysics Laboratory of theBiomedical Computer Research Programme (GRIB) utworzonego przez Hospital delMar Research Institute (IMIM) i Pompeu Fabra University (UPF) of Barcelona.

Ten przełomowy projekt pomaga nam zobrazować proces który był dotąd niewidoczny, a więc i nieznany, i otwiera nową drogę do projektowania nowych leków. Badacze pracują obecnie nad rozszerzeniem zastosowania tej metodologii oraz nad polepszeniem efektywności obliczeniowej, gdyż im większe i bardziej elastyczne są ligandy, oraz im bardziej złożone procesy łączeń z proteinami, tym wymagany jest większy nakład obliczeniowy.

[Troll81]

Dobrze jest

Wielkoskalowe obliczenia rozproszone rozszyfrowują molekularne kroki działania leków.

Badacze Hospital del Mar Research Institute (IMIM) i Pompeu Fabra University (UPF) z powodzeniem odtworzyli i skopiowali proces łączenia małych molekuł z ich docelowymi proteinami. Rezultaty badań zostały udostępnione w publikacji pt. Complete reconstruction of an enzyme-inhibitor binding process by molecular dynamics simulations (Całkowita rekonstrukcja procesu łączenia enzym – inhibitor przez symulację dynamiki molekularnej), która jest już dostępna online w Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (PNAS).
Proces łączenia leku, zwykle małej cząsteczki, z proteiną docelową, jest wysoce dynamiczny i uzależniony od interakcji w skali nanometrów (miliardy razy mniejszej niż metr) i zachodzi w czasie nano/mikrosekund (miliardy razy krótszym niż sekunda). Zaobserwowanie ruchów małych cząsteczek z rozdzielczością atomową jest poza zasięgiem obecnej techniki. Jednakże, używając technologii komputerowej, możliwe jest odtworzenie molekuł i ich ruchów w skali atomowej z wysoce matematyczną precyzją. Co ważniejsze, analiza dostarcza szczegółowych informacji o skalach czasu zachodzących procesów, czyli tempie łączenia i odłączania się leków, znanych również jako farmakokinetyka. Takie informacje o czasach, do tej pory niedostępne dla obliczeń, ostatnio okazały się korelować z efektywnością leków, ich specyfiką i skłonnością do wywoływania skutków ubocznych.

Badacze użyli infrastruktury umożliwiającej przeprowadzanie obliczeń rozproszonych GPUGRID.net, oraz wkładu tysięcy ochotników rozproszonych po całym świecie, którzy udostępnili niewykorzystywaną moc swoich komputerów by obliczać interakcje między trypsyną (enzymem trawiennym) i odpowiednim inhibitorem (małą cząsteczką beznzamidiny). Cały proces łączenia leku z proteiną był symulowany, z rozdzielczością atomową, prawie 500 razy, umożliwiając badaczom szczegółowe opisanie poszczególnych etapów procesu zachodzącego między dwiema cząsteczkami.

Wypracowana metodologia pozwala na obliczanie podobieństwa łączeniowego cząstek, skal czasu w jakim zachodzi łączenie, oraz zrozumienia interakcji wytworzonych przez lek tak, by działał, a więc przybliża nas do bezpieczniejszego i efektywniejszego projektowania nowych leków. Rdzeniem techniki jest wykorzystywanie oprogramowania do przyspieszonej symulacji (accelerated simulation software
(ACEMD) ) by uzyskać trajektorie molekuł, które następnie są używane jako dane wejściowe w modelu Markova. Model ten pozwala na wyciąganie wniosków o zachodzących procesach i skalach czasowych.

Przytłaczającą ilość wymaganych w tych badaniach obliczeń wykonały procesory graficzne (GPU), powszechny sprzęt, który zwykle jest używany do generowania wyrafinowanych efektów graficznych w grach wideo. Połączenie mocy tysięcy komputerów rozproszonych po całym świecie było możliwe dzięki technologiom opracowanym i udostępnionym przez Virtual Physiological Network of Excellence
ToolKit, jak choćby Rboinc, który umożliwia połączenie sieci rozproszonych komputerów w wirtualny superkomputer. IMIM i UPF są częścią sieci VPH NoE, a idea scharakteryzowania kinetyki leku na realistycznym celu przy użyciu symulacji molekularnych rozdzielczości atomowej przez wielkoskalowe obliczenia z wykorzystaniem komputerów ochotników-wolontariuszy wyewoluowała z Seed Exemplar Project 4 należącego do VPH NoE, którego celem było przewidywanie niekorzystnych kardiologicznych skutków spowodowanych przez wywołany lekami blok kanału hERG.

Zrozumienie jak proteiny i molekuły łączą się, przy czym ta druga powoduje powstanie reakcji biologicznej po rozpoznaniu przez pierwszą (połączenie), jest bardzo ważne przy projektowaniu nowych leków. Pomimo dotychczasowych postępów w tej technice, żadne badania nie zrekonstruowały kompletnego procesu łączenia białko-ligand. ,,Nasza metoda dostarcza nam nie tylko informacji o powinowactwie łączenia i kinetyce reakcji, ale także danych o atomowej rozdzielczości: miejsc w których następują łączenia, stanów przejściowych i metastabilnych. Wszystkie te dane potencjalnie zwiększają szanse na sukces w projektowaniu nowych leków. Metodologia ta może zostać bezpośrednio wykorzystana do innych systemów molekularnych, więc może pomóc w badaniach biomedycznych czy farmaceutycznych" - tłumaczy Gianni de Fabritiis, koordynator programu Computational Biophysics Laboratory of the Biomedical Computer Research Programme (GRIB) utworzonego przez Hospital delMar Research Institute (IMIM) i Pompeu Fabra University (UPF) of Barcelona.

Ten przełomowy projekt pomaga nam zobrazować proces który był dotąd niewidoczny, a więc i nieznany, i otwiera nową drogę do projektowania nowych leków. Badacze pracują obecnie nad rozszerzeniem zastosowania tej metodologii oraz nad polepszeniem efektywności obliczeniowej, gdyż im większe i bardziej elastyczne są ligandy, oraz im bardziej złożone procesy łączeń z proteinami, tym wymagany jest większy nakład obliczeniowy.

[emik]

wieczorkiem walnę z tego artykuł na wiki

[emik]

prosiłbym jeszcze o tłumaczenie podpisów z obrazków

Kod [Zaznacz] Rozwiń

Figure 1. Schematic view of the pathway of binding followed by the small molecule inhibitor
benzamidine (cyan) to enzyme beta-trypsin (grey). I. Buch and colleagues (IMIM and UPF of
the VPH-NoE) have been able to reconstruct the entire drug-protein binding process,
including binding affinity, kinetics, and unveiled the metastable states of the interaction, all
using high-throughput molecular dynamics simulations supported by tools in the VPH
ToolKit

Kod [Zaznacz] Rozwiń

Figure 2. The mechanics of protein-ligand
binding does not necessarily occur in a
single step. The figure shows the position of
benzamidine during 50 microseconds of
total simulation time, which unveiled a
complex network of metastable regions
visited by the inhibitor on the trypsin's
surface before binding.

[phobos]

Obraz 1. Schematyczny widok drogi łączenia przebytej przez mało molekułowy inhibitor benzamidiny (niebieski) do enzymu beta-trypsyny (szary). Buch i współpracownicy (IMIM and UPF of the VPH-NoE) zdołali zrekonstruować cały proces łączenia leku i proteiny, wliczając w to koligację łączeniową i kinetykę, oraz odkryli metastabilne stany w tych tych interakcjach. Wszystko to zostało osiągnięte przy użyciu symulacji dynamiki molekularej wspieranej przez narzędzia dostępne w VPHToolKit.

Obraz 2. Mechanika łączenia proteina-liganda nie koniecznie zachodzi w jednym kroku. Ten obraz pokazuje umiejscowienie benzamidiny podczas 50 milisekund czasu symulacji, która ujawniła złożoną sieć metastabilnych obszarów odwiedzanych przez inhibitor na powierzchni trypsyny przed łączeniem.